Центр Регенеративной Медицины
E-MAIL : KONSTEV@BK.RU

Плохие соседи портят кровь

Сложилось твердое убеждение,что рак — злокачественное перерождение клетки — происходит вследствие возникающих в ней мутаций. Американские ученые показали,что это не всегда так. В экспериментах на мышах они обнаружили, что лейкемия (рак крови) может возникнуть из-за мутаций не только в кроветворных клетках,но и в их микроокружении. Полученные результаты имеют большое значение как для теоретической онкологии,так и,возможно,для клинической практики.

Хорошо известно,что мутации в стволовых кроветворных клетках, локализованных в красном костном мозге плоских костей (грудина, кости таза),могут вызывать чрезвычайно обильную продукцию белых клеток крови — лейкоцитов,— несущих эти мутации. В результате развивается рак крови — лейкоз, или лейкемия. Дальше речь пойдет об одном из видов рака крови, встречающемся у маленьких детей, — ювенильной миеломоноцитарной лейкемии (JMML). JMML относится к миелопролиферативным неоплазиям ( MPN), при которых происходит накопление миелоидных клеток. В настоящее время эту лейкемию лечат удалением больных стволовых кроветворных клеток с помощью химиотерапии и последующей пересадкой таких клеток от здорового донора. Но примерно в половине случаев после такой процедуры наблюдаются рецидивы болезни.

Известно,что риск развития лейкемии,и особенно JMML,высок у детей с довольно часто встречающейся наследственной аномалией (1:8000 новорожденных) — синдромом Нунан. У 50% пациентов с синдромом Нунан имеются мутации в гене Ptpn11, активирующие кодируемую им одну из тирозиновых протеинфосфатаз (PTP) — SHP2. Эти мутации имеют доминантный характер: для проявления заболевания достаточно мутации в одном из пары генов диплоидного генома. Также известно много случаев не наследственной,а спорадической JMML. В этих случаях у более чем 90% больных в кровяных клетках найдены мутации в генах, контролирующих сигнальный путь передачи информации в клетке RAS-ERK. Из них особенно часто мутирует уже известный нам ген Ptpn11. До настоящего времени работы по связи мутаций Ptpn11 с JMML фокусировались именно на кроветворных и кровяных клетках.

Авторы обсуждаемой статьи в Nature проводили эксперименты на мышах, которым были введены генно-инженерные конструкции, обеспечивавшие избирательную экспрессию гена Ptpn11 с мутацией E76K в определенных тканях. Исследовалось влияние мутаций, активирующих продукт гена Ptpn11 в различных типах клеток.В результате подтвердились имевшиеся ранее данные о том, что экспрессия Ptpn11E76K в кроветворных клетках вызывает у мышей JMML-подобную MPN. У мутантных мышей наблюдался комплекс симптомов, характерных для MPN: сильно увеличенная селезенка,резкое увеличение количества белых клеток крови,признаки лейкемии в костном мозге и в других тканях и органах.Но кроме того оказалось,что и при наличии данной мутации в клетках стромы (окружения стволовых кроветворных клеток) у мышей также наблюдались проявления MPN — несмотря на отсутствие мутации в кроветворных клетках и клетках крови . Мутантное микроокружение резко ускоряло дифференцировку кроветворных клеток в зрелые формы и вызывало злокачественное накопление последних в крови.Более того,оказалось, что если генетически нормальные стволовые кроветворные клетки из мутантного микроокружения пересадить нормальным мышам, у них также развивается MPN. Таким образом, мутантное микроокружение вызывает в нормальных кроветворных клетках какие-то отличные от мутаций Ptpn11E76K модификации, делающие их злокачественными. Что это за модификации и как они влияют на сигнальный путь RAS-ERK,пока неясно. Выяснение природы этих модификаций,возможно, позволит понять, почему в 5–10% случаев JMML генетическая природа болезни остается неизвестной.

Изучение механизмов действия мутантного микроокружения показало, что эти клетки секретируют повышенное количество ряда биологически активных молекул,связанных с воспалительными процессами. Эти молекулы могут служить биомаркерами повышенного риска JMML у детей. Среди них особенно интересным оказался хемокин CCL3, усиленная продукция которого обнаруживалась не только у экспериментальных мышей,но и у детей,больных JMML. Введение Ptpn11E76K-мышам антагонистов рецепторов CCL3,блокирующих его действие,позволяло «вылечить» их от неоплазии. Уменьшался вес селезенки (рис. 3), снижалось количество белых клеток в кровотоке, количество миелоидных клеток — в костном мозге,в селезенке и в кровотоке. Это наблюдение представляется чрезвычайно ценным. Возможно, применение таких ингибиторов позволит затормозить развитие JMML у пациентов,избавит их от необходимости пересадки стволовых кроветворных клеток.

Таким образом, проведенные исследования позволили установить важнейший факт: мутации в микроокружении кроветворных клеток костного мозга могут индуцировать лейкемию. Полученные результаты открывают широкие перспективы для дальнейших исследований. Например,при синдроме Нунан известны различные мутации в гене Ptpn11,а также мутации в ряде других генов. Нужно установить,в какой мере мутации Ptpn11 и мутации этих других генов в клетках микроокружения костного мозга могут быть связаны с клиникой JMML.

Результаты работы американских ученых могут оказать влияние на прогресс в различных областях онкологии. Становится все более ясно, что взаимодействие раковых клеток и их микроокружения сильно влияет на развитие рака (не только лейкозов) и его ответ на терапию. Известно,что воспалительные процессы могут индуцировать рак и способствовать его прогрессии. При раковых опухолях главным эффектом воспаления,связанного с опухолью, является подавление противоракового иммунного ответа. Поэтому интересно выяснить,как эффективное в случае мышиной JMML подавление действия CCL3 — противовоспалительная терапия — индуцирует или усиливает противолейкемийный иммунный ответ.

Источник: Lei Dong, Wen-Mei Yu, Hong Zheng, Mignon L. Loh, Silvia T. Bunting, Melinda Pauly, Gang Huang, Muxiang Zhou, Hal E. Broxmeyer, David T. Scadden, Cheng-Kui Qu. Leukaemogenic effects of Ptpn11 activating mutations in the stem cell microenvironment // Nature. 2016. V. 539. P. 304–308.

Яндекс.Метрика